它最初被称为Cuteanal镇。它的第一任领导人约翰-赖特以他的家乡英国城市兰开斯特的名字重新命名了这座城市。该市的标志,红玫瑰,来自兰开斯特家族。兰开斯特是威廉-潘恩1681年《潘恩森林宪章》的一部分,1734年由詹姆斯-汉密尔顿布置。它在1742年被并入为一个区,并在1818年被并入为一个城市。当英国人在美国革命中占领费城时,兰开斯特在1777年9月27日成为殖民地的首都。大陆会议召开一天后,他们又搬到了更远的地方,即宾夕法尼亚州的约克。宾夕法尼亚州政府也从费城搬到了兰开斯特,但一直呆在兰开斯特,直到英国军队离开费城。从1799年到1812年,兰开斯特又是宾夕法尼亚州的首都,之后首都迁到了哈里斯堡。
1737年,兰开斯特县监狱在该市建成,其风格与英国的兰开斯特城堡相同。该监狱至今仍在使用。直到1912年,那里一直在进行公开绞刑。
美国的第一条铺面公路是前费城和兰开斯特高速公路(它构成了今天美国30号公路的一部分)。Turnpike于1795年开通。Turnpike连接了兰开斯特和费城两座城市,由一位名叫约翰-劳登-麦克亚当的苏格兰工程师设计。兰卡斯特的居民都知道使用 "macadam "这个词,而不是 "人行道 "或 "沥青"。这个名字是指MacAdam使用的铺设过程。
兰卡斯特市是美国历史上几个重要人物的故乡。美国第十五任总统詹姆斯-布坎南的庄园Wheatland是兰开斯特最受欢迎的景点之一。被认为是美国众议院中最有权力的成员之一的赛迪斯-史蒂文斯作为一名律师居住在兰开斯特。史蒂文斯作为一个激进的共和党人和他的废奴主义而声名鹊起。该市的富尔顿歌剧院是以兰开斯特人罗伯特-富尔顿命名的,他曾设计了现代汽船。
美国革命后,兰开斯特市成为一个铁器铸造中心。拓荒者们定居边疆所需的两种最常见的产品是在兰开斯特制造的:康尼斯托加马车和宾夕法尼亚长枪。康奈斯托加马车是以流经该市的康奈斯托加河命名的。
1803年,梅里韦瑟-刘易斯访问了兰开斯特,接受著名测量师安德鲁-埃利科特的测量方法的教育。在访问期间,刘易斯学会了绘制经度和纬度,作为他领导刘易斯和克拉克探险队所需的全面培训的一部分。
1879年,富兰克林-温菲尔德-伍尔沃斯在兰开斯特市开设了他的第一家成功的 "五角 "商店。F. W. Woolworth公司被Foot Locker公司继承。
兰开斯特是2000年获得全美城市奖的社区之一。