据说亚历山大大帝曾在安提阿的遗址上安营扎寨,并将一座祭坛献给宙斯-波提欧斯。
公元前323年亚历山大去世后,他的将军们将他所征服的领土分割开来。塞琉古一世-尼卡托尔赢得了叙利亚的领土,他在叙利亚西北部建立了四个 "姐妹城市"--安提阿、塞琉古皮里亚、阿帕米亚和海上的老底嘉。尽管塞流西娅-皮里亚起初是塞琉古在叙利亚西北部的首都,但安提阿很快就超越了它,成为叙利亚的首都。
塞琉古的最初城市是由建筑师Xenarius模仿亚历山大城的规划而建造的。新城由当地定居者、从附近的安提瓜城带来的雅典人、马其顿人和犹太人(他们从一开始就获得了正式地位)混合居住。安提阿建城时的自由人口总数估计在17,000至25,000之间,不包括奴隶和本地定居者。在希腊化晚期和早期罗马时期,人口达到高峰,超过50万居民(估计从40万到60万不等),是继罗马和亚历山大之后的世界第三大城市。到了4世纪,根据金口的说法,安提阿的人口下降到了20万左右,这个数字同样不包括奴隶。
安提阿成为安提阿克一世时期西部塞琉古帝国的首都和宫廷城市,它在东部的对应物是底格里斯河畔的塞琉西亚。
罗马人对混血儿安提奥希尼感到并表示了无限的蔑视;但他们的皇帝从一开始就偏爱这座城市,认为它比亚历山大城更适合成为帝国东部的首都,因为埃及处于孤立的地位。在某种程度上,他们试图把它变成东部的罗马。安提阿在帝国统治下的主要利益在于它与基督教的关系。
也许是由彼得传的,根据传统,安提阿斯宗主国仍然以其首要地位为依据(参见使徒行传第十一章),当然也是由巴拿巴和保罗传的,保罗在这里的会堂里讲了他的第一次基督教布道,其皈依者是第一个被称为基督徒的人(使徒行传11:26)。
638年,在拜占庭皇帝赫拉克利乌斯统治时期,安提阿在铁桥战役中被穆斯林阿拉伯人征服,并在阿拉伯语中被称为أنطاكيّة Antākiyyah。
近年来,由于与安塔基亚的扩张有关的建设,罗马和晚期古代城市的遗迹遭受了严重的破坏。在20世纪60年代,最后一座幸存的罗马桥被拆除,以便为一座现代的双车道大桥让路。近年来,安塔基亚的北部边缘一直在迅速发展,这种建设开始暴露出古城的大部分,这些地方经常被推土机推倒,很少受到当地博物馆的保护。