81号州际公路是美国东部的一条南北向州际公路。它南起田纳西州的丹德里奇，北至纽约州的韦尔斯利岛，全长约854.89英里（1375.81公里）。它几乎全线沿阿巴拉契亚山脉而行。

81号州际公路始于田纳西州丹德里奇的40号州际公路。这条路线大部分时间沿着阿巴拉契亚山脉穿过田纳西州和弗吉尼亚州，服务于田纳西州布里斯托尔和弗吉尼亚州布里斯托尔双城、罗诺克、布莱克斯堡、莱克星顿、斯汤顿、哈里森堡和温彻斯特等城市。在哈里森堡，I-81穿过詹姆斯麦迪逊大学校园。在弗吉尼亚州，I-81号公路沿其旧有的美国11号公路全线行驶。

81号州际公路短暂地进入西弗吉尼亚州东部地区，为马丁斯堡市服务。然后，它在最窄的地方穿越马里兰州，经过"枢纽城市"哈格斯敦，在那里与许多其他路线交叉。

81号州际公路形成了一条贯穿宾夕法尼亚州的南北向主要走廊，为钱伯斯堡和卡莱尔两个区服务，在那里与宾夕法尼亚州高速公路相接。但I-81并不直接与之交汇（驾车者必须使用US 11连接）。绕过州府哈里斯堡，这条路线形成了宾夕法尼亚州首都环城公路的东北段。然后向东北方向行驶，前往怀俄明河谷，在那里服务于威尔克斯-巴雷市和斯克兰顿市，然后向北穿过无尽山脉地区，前往州界。虽然它的标志是南北走向的高速公路，但在整个州内，它是明显的东北-西南走向，偶尔是东西走向。

81号州际公路在宾汉姆顿附近进入纽约州。81号州际公路沿美国11号公路南北走向，穿过该州大部分地区，为锡拉丘兹市（与纽约州高速公路相交）和沃特敦市提供服务。它服务于锡拉丘兹市（与纽约州高速公路相交）和沃特敦市。这条路线的终点是加拿大边境的千岛大桥，在那里横跨圣劳伦斯河，继续作为短途连接点137号公路，为千岛公园路和401号公路服务。

81号州际公路走廊联盟是一个六州联盟，其组织目的是处理81号州际公路沿线的问题，如卡车交通和空气污染。截至2008年10月15日，该委员会已召开两次会议。