赫梯人

赫梯王国在Suppiluliuma一世（约1350-1322年）统治时期达到顶峰。饱受内战困扰的米坦尼王国无法抵御赫梯人的进攻。Suppiluliuma迅速攻击了米坦尼的中心地带，占领并掠夺了米坦尼的首都Washshuganni。然后，他转向西边，重新越过幼发拉底河，占领了米坦尼的所有叙利亚王国，包括阿勒颇、穆基什、尼雅、卡特纳、乌皮（Upina）和卡德什。其他王国如乌加里特和阿穆尔鲁（埃及的附庸）自愿成为赫梯人的附庸国。

当与米坦尼的敌对行动再次爆发时，Suppiluliuma的儿子和阿勒颇的总督Tulipinu入侵了卡尔凯米什，但未能攻下该城。Suppiluliuma与他的儿子会面，然后亲自入侵叙利亚，围攻卡尔凯米什城。Suppiluliuma在第八天打破了围困，任命他的儿子Piyassili为王国的总督。随着他的儿子们成为阿勒颇和卡尔凯米什的总督，Suppiluliuma巩固了他对叙利亚的统治，使米坦尼帝国走到了尽头。米坦尼国王不久后被暗杀。

被谋杀的王子

埃及法老图坦卡蒙死后，他的遗孀要求嫁给苏皮卢利姆的一个儿子。他同意了，并派他的儿子扎南扎去埃及娶王后。然而，扎南扎在前往埃及的途中被暗杀。Suppiluliuma大发雷霆，把儿子的死归咎于埃及新法老Ay。一支赫梯军队在王储Arnuwanda的带领下从叙利亚入侵埃及领土，进行掠夺并抓了很多俘虏。这些俘虏带来了一场瘟疫，这场瘟疫对赫梯王国的破坏一直持续到穆尔西利的统治时期，并可能使苏皮卢姆阿本人丧生。

穆尔西里II

穆尔西里二世很年轻，缺乏经验，但他被证明是一个强大的国王。在他统治的最初几年，他对几个王国进行了惩罚性的战役。在叙利亚，努哈希国王泰特叛乱，并得到了埃及军队的加入。穆尔西里的兄弟图利皮努和皮亚西里都死了，叙利亚的麻烦继续存在。他的叙利亚总督的损失导致了叛乱，甚至是亚述对卡尔凯米什的入侵。穆尔西里让他的将军们去处理叙利亚和海萨的问题，他入侵了卡尔凯米什并赶走了亚述人。在他统治的后期，穆尔西里二世对卡斯卡人进行了战役，再次夺回了赫梯人的圣城尼尼微。他还果断地击败了图姆曼纳国王。