电环化反应:定义、机理、立体选择性、伍德沃德-霍夫曼规则与纳扎罗夫环化实例

有机化学中,电环反应(electrocyclic reaction)属于一类重要的周环反应(pericyclic reactions),通常被描述为一种过环重排反应。其特征是在反应过程中局部的一个或多个π键与σ键之间发生互变:一种常见情形是一个π键闭合成σ键(闭环/电环化),另一种是σ键断裂形成π键(开环)。电环反应通常是一个协同、无中间离子或自由基的步聚(即“协同机理”),其立体化学结果严格受分子轨道对称性保护和能量排序的制约。

  • 电环反应可以由光诱导(光致)或(热致)驱动。
  • 反应方式(即闭环或开环以及伴随的转动方式)由参与反应的π电子总数决定。
  • 电环反应可以发生为闭环(电环化)或开环的过程,且通常为协同(concerted)过程。
  • 最终的立体选择性由过渡态是以共转(conrotatory)还是反转(disrotatory)方式形成决定,这一点正如Woodward-Hoffmann规则所预测。

Woodward–Hoffmann 规则与π电子计数

Woodward–Hoffmann规则以轨道对称性守恒为基础,给出了电环反应在热致或光致条件下允许发生的旋转方式。常用的经验规则是:

  • 对于含有4n个π电子的体系(n为整数),热致电环化/开环倾向于以共转(conrotatory)方式进行;而在光致条件下则以反转(disrotatory)方式进行。
  • 对于含有4n+2个π电子的体系,规则正好相反:热致下倾向于反转(disrotatory),而光致下为共转(conrotatory)。

这些规律可以通过轨道相关图(orbital correlation diagrams)或最高占有分子轨道(HOMO)相位关系来理解:只有当反应过程保持轨道相位连续(避免形成反键轨道)时,反应才是轨道对称性允许的、协同的。

立体选择性与扭转(转向)选择性

电环反应通常是立体特异性的(stereospecific):反应物的构型(例如环上取代基的顺反)会直接决定产物的立体化学。两个常用术语为:

  • 共旋(conrotatory)与反旋(disrotatory):分别描述环两端取代基在形成或断裂期间如何相对旋转(同向或反向),从而决定产物的几何(例如顺式或反式双键)。
  • 扭转选择性(torquoselectivity,文中有时称“转折选择性”或“转向选择性”):即在允许的旋转方向中,分子倾向于优先发生哪一方向的旋转(部分或完全限制相反方向),从而导致偏向产生一种手性产物(对映体过量)或一种构型的产物。扭转选择性受取代基电子/空间效应、外场、催化剂和溶剂等影响。

例如,在某些闭环电环化反应中,即便共旋或反旋都能给出镜像产物的可能性,立体拥挤或电子效应会使体系优先沿某一方向旋转,从而获得富集的手性产物。这一现象在对映选择性合成中具有实际价值。

边界轨道(前沿轨道)解释

边界轨道法(frontier molecular orbital, FMO)提供了直观的解释:反应过程中断裂或形成的σ或π轨道应与产物或中间体的HOMO/LUMO在相位上匹配,以避免反键相消。例如环丁烯开环为丁二烯的反应中,断裂的σ键生成两个p轨道,这些p轨道必须与丁二烯的HOMO具有相同相位排列,才能通过协同过程低能垒地形成产物。这种相位匹配对应于Woodward–Hoffmann规则所述的允许路径。

示例:3,4-二甲基环丁烯(环开反应)

文中举例的热开环反应(见下图)是经典示范:3,4-二甲基环丁烯(dimethylcyclobutene)在热条件下开环得到丁二烯产物。观察到:

  • 顺式(cis)异构体的热开环只能得到顺式,反式-2,4-己二烯(即一类特定的几何异构产物)。
  • 反式(trans)异构体的开环可得到反式,反式的二烯产物。

这是因为热致开环对应一种特定的共转或反转模式(由体系的π电子计数决定),从而限制了产物构型。下图与边界轨道的说明展示了断裂σ键产生的p轨道与丁二烯 HOMO 的对称性如何匹配,只有在共旋开环时才能实现构型保留;若以不允许的方式开环,则会形成反键,反应不被轨道对称性允许。

Dimethylcyclobutene isomerization

Dimethylcyclobutene ring opening mechanism frontier-orbital method

纳扎罗夫环化反应(Nazarov cyclization)

纳扎罗夫环化是一类重要的封闭环电环化反应,最常见的例子是将二乙烯基酮(divinyl ketone)转化为环戊烯酮(cyclopentenone)的4π电环化。该反应以Ivan Nikolaevich Nazarov命名(1906–1957)。典型特征与机理要点:

  • 通常以酸催化(质子酸或路易斯酸)启动:酸对羰基的活化使得相邻的双烯部分形成稳定的五重离域的(五烯基阳离子)中间体或共轭阳离子态。
  • 随后发生4π电环化(或等价的环化-失质子步骤),在无自由基中间体的协同过程中形成环戊烯基的σ键,并最终通过去质子或重排得到稳定的环戊烯酮产物。
  • 反应的立体化学与选择性受取代基、催化剂(包括不对称路易斯酸)和溶剂的影响。现今发展出许多变体:氧化型纳扎罗夫(oxidative Nazarov)、中断型纳扎罗夫(interrupted Nazarov,形成其他官能化产物)以及不对称纳扎罗夫以实现手性环戊酮的合成。

纳扎罗夫环化在天然产物全合成和复杂分子构建中非常有用,因为它能直接构建五元环骨架并引入α,β-不饱和酮功能团,且通过催化设计可以实现高立体选择性。

实验与理论的重要性

化学家对电环化反应兴趣浓厚,不仅因为其合成应用(构建小环或环系、引入不饱和酮等),也因为这些反应在实验上验证并支持了轨道对称性保护与Woodward–Hoffmann规则的预测。通过谱学、动力学和计算化学研究,人们能够观察到过渡态的对称性、能垒差异以及扭转选择性的来源。

小结与应用

总之,电环反应是周环反应家族中的一个重要分支,其关键点包括:

  • 为协同(concerted)过程,立体化学可预测且受轨道对称性保护。
  • 热致与光致下的旋转模式由参与π电子的数目(4n或4n+2)决定(遵循Woodward–Hoffmann规则)。
  • 扭转选择性、催化剂和取代基效应可被利用以实现高选择性的合成转化。
  • 典型实例如环丁烯的热开环(与丁二烯的形成)和纳扎罗夫环化(将二乙烯基酮转为环戊烯酮)在有机合成中具有广泛应用。

理解电环反应的轨道对称性与前沿轨道相互作用,不仅有助于预测产物的立体化学,也为设计新的选择性合成方法提供理论基础。

Woodward-Hoffman规则

伍德沃德-霍夫曼规则解决了电化学反应中轨道对称性的保护问题。

相关将反应物的分子轨道与具有相同对称性的产物的分子轨道连接起来。可以为这两个过程绘制相关图。

这些相关图表明,只有3,4-二甲基环丁烯的共转环开口是"对称允许的",而只有5,6-二甲基环己-1,3-二烯的不共转环开口是"对称允许的"。这是因为只有在这些情况下,过渡态才会出现最大的轨道重叠。而且,所形成的产物将处于地态而非激发态。

前沿分子轨道理论

前沿分子轨道理论预测,环中的西格玛键将以一种方式打开,所产生的p轨道将与产物的HOMO具有相同的对称性。

上图显示了两个例子。对于5,6-二甲基环己-1,3-二烯(图中最上面一行),只有离旋模式才会导致p-轨道与六三烯的HOMO具有相同的对称性。两个p-轨道的旋转方向相反。对于3,4-二甲基环丁烯(图的最底行),只有共旋模式才会导致p-轨道与丁二烯的HOMO具有相同的对称性。p-oribtals旋转方向相同。

激发态电环化

光可以将电子移动到占据更高轨道的激发态。受激电子将占据LUMO,它比电子的旧轨道具有更高的能级。如果光打开3,4-二甲基环丁烯的环,所产生的电环化将由一个不旋转模式而不是一个共旋转模式发生。允许激发态开环反应的相关图显示了原因。

只有在整个反应过程中保持关于反射面的对称性的不旋转模式,才会导致过渡态的最大轨道重叠。而且,这将再次导致形成一个与反应物化合物的激发态稳定性相当的产物。

生物系统中的电环反应

自然界中经常发生电环反应。自然界中最常见的此类反应之一是维生素D3的生物合成。

第一步是光打开7-脱氢胆固醇的环,形成前维生素D3。这是一个光化学诱导的共转电环反应。第二步是[1,7]-酸酐转变,制造维生素D3

另一个例子是在自然界中发现的一种牛黄素及其相关化合物的拟议生物合成中。

苯丙氨酸用于制造二酮哌嗪(未显示)。然后,酶对二酮哌嗪进行环氧化,制成氧化芳烃。这经过6π失旋开环电环化反应,生成未环化的氧哌嗪。环的第二次环氧化后,附近的亲核氮攻击亲电碳,形成五成员环。所形成的环系是阿诺丁及其相关化合物中常见的环系。

通过沸腾二氯甲烷溶液,将苯并orcaradiene二萜(A)重新排列成苯并环庚三烯二萜异菝葜林(B)。这种转变可以被认为是一个离旋电环反应,然后是两个超表面的1,5-次氢转移,如下图所示。

范围

电环反应的一个例子是苯并环丁烷的共转热环开。反应产物是一种非常不稳定的正醌二甲烷。这种分子可以与强的二烯酸加成物如马来酸酐进行内加成,得到Diels-Alder加成物。在方案2中描绘的苯并环丁烷开环的化学产率被发现取决于取代基R的性质,随着反应溶剂如甲苯和反应温度为110℃,产率增加从甲基到异丁基甲基到三甲基硅甲基。三甲基硅基化合物的反应速率增加可以用硅超共轭来解释,因为βC-Si键通过捐献电子削弱了环丁烷C-C键。

Scheme 2. benzocyclobutane ring opening

发现了一种生物仿生电环级联反应与某些烯二酸的分离和合成有关。

问题和答案

问:什么是电环反应?
答:电环反应是一种过环重排反应,其结果是一个π键变成一个σ键或一个σ键变成一个π键。

问:电环反应是如何驱动的?
答:电环反应是由光(光诱导)或热(热)驱动的。

问:π电子的数量如何影响电环反应?
答:π电子的数量会影响电环反应的反应模式。

问:在电环化过程中会发生什么?
答:在电环化过程中,一个环可以被封闭。

问:什么决定了电环反应中的立体规格?
答:正如伍德沃德-霍夫曼规则所预测的那样,电环反应中的立体特定性是由同向或异向过渡态的形成决定的。
问:什么是与电环反应有关的扭曲选择性?
答:转折选择性是指在电环反应过程中取代基的旋转方向,如果反应是通过转折性过程进行的,可以产生对映体产品,如果是通过转折性过程进行的,可以产生对映体过剩。

问:什么样的例子可以说明前沿轨道法是如何解释这个问题的?
答:3,4-二甲基环丁烯的热开环反应提供了一个例子,说明前沿轨道法是如何解释这一原理的。西格玛键将以这样的方式打开,产生的p轨道与产物(丁二烯)的最高占领分子轨道(HOMO)具有相同的对称性。这只有在同向开环的情况下才会发生,因为同向开环的两个裂片的符号是相反的,而异向开环会形成反键。

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