电影一开始,1957年,美国军队正在内华达州进行武器测试。然后发现苏联人已经控制了部分军队,并射杀了一些安保人员。一群苏联人和特工Irina Spalko就把印第安纳-琼斯从车里拉出来,让他拿到一个十年前发现的物件。他发现了盒子,并试图逃跑,但他的朋友Mac对他。逃脱后,他发现自己在一个假的小镇。然后,美军爆炸了一颗原子弹。琼斯进入冰箱,勉强活了下来。
因为琼斯是麦克的长期朋友,美国政府认为琼斯可能是共产党员。第二天在马歇尔学院(琼斯任教的地方),院长通知他正在"休假",院长辞职是为了保护琼斯。琼斯收拾好行李,离开了纽约。不过在他离开之前,一个叫马特-威廉姆斯的年轻人来找他,给他看了一封信。威廉姆斯说,琼斯的老朋友哈罗德-奥克斯利被绑架了。后来,这些人绑架了威廉姆斯的母亲玛丽,如果找不到水晶头骨,就会杀了他们俩。
琼斯看了信和谜题,说奥克斯利指的是秘鲁的库斯科。琼斯和威廉姆斯飞到那里,琼斯得知奥克斯利几个月前被关进了监狱。在监狱里,奥克斯利划出了一些图画。琼斯和威廉姆斯前往一个坟地,他们相信弗朗西斯科-德-奥雷利纳就埋在那里,传说他找到了水晶头骨,但一直没有找到。他们找到了头骨,上来后却发现麦克和一些苏联人用武器指着他们。
他们所有人都飞到了丛林中的新营地。斯帕科告诉琼斯,她相信头骨是由外星人制造的,它拥有巨大的力量。在那里,琼斯发现,"玛丽-威廉姆斯"实际上是玛丽恩-拉文伍德,他的旧情人。他还发现了奥克斯利,他已经失去了理智,胡言乱语,不能说一句完整的话。琼斯发现奥克斯利在说什么。苏联人和琼斯弄清了去向,威廉姆斯起火,试图让他们逃跑。琼斯和拉文伍德落在流沙和开始下沉。当他们下沉,Ravenwood告诉琼斯,威廉姆斯的真名是亨利-琼斯三世,他是琼斯的儿子。威廉姆斯使用一条蛇,让他们的沙坑。他们被重新捕获。
第二天,苏联人开始破坏森林,因为他们试图到达阿克托尔神庙,即奥克斯利指出的区域。琼斯松开绳索,接管了其中一辆车,开始了漫长的丛林追逐。最后,他们找到了这个地区,水晶头骨应该返回的位置。麦克以一个好人的身份重新加入了队伍,但实际上他还是不怎么样,并留下了闪烁的小红灯作为线索,以便速度较慢的苏联人能够找到琼斯一行人的位置。
在一个密室墓中,琼斯一行人发现,13个水晶骷髅,其中一个缺少头骨。Spalko从Oxley的头骨,并把它回来。神庙开始崩溃。斯帕尔科想知道世界上的一切,但她很快就知道太多,爆炸。琼斯一行人开始逃跑。琼斯停下来试图让Mac,但Mac说没关系,让自己被带走。琼斯退出寺庙后,他看到寺庙倒塌,并显示自己是一个飞碟。回家后,琼斯成为马歇尔学院的副院长。他和拉文伍德结婚。