1740年腓特烈以"普鲁士国王"的身份登基时，普鲁士由分散的领土组成，包括神圣罗马帝国西部的克莱夫斯、马克和拉文斯贝格；帝国东部的勃兰登堡、希斯波美拉尼亚和远波美拉尼亚；以及帝国外与波兰-立陶宛联邦接壤的前普鲁士公国。他之所以被封为普鲁士国王，是因为这只是历史上普鲁士的一部分；他将在1772年获得其余大部分地区后宣布自己为普鲁士国王。
战争与征服
腓特烈的目标是使他脆弱的互不相连的土地现代化并统一起来；为此，他主要与奥地利进行战争，奥地利的哈布斯堡王朝作为神圣罗马帝国的统治者，从15世纪到1806年几乎连续不断地进行战争。腓特烈利用其节俭的父亲所培养的资源，将普鲁士建立为第五个也是最小的欧洲大国。
第一次西里西亚战争（1740-1742年）是奥地利继承战争（1740-1748年）的一部分，腓特烈征服了西里西亚的波兰部分。奥地利试图在第二次西里西亚战争(1744-1745年)中收复西里西亚，但腓特烈又取得了胜利，迫使奥地利坚持以前的和平条件。普鲁士对西里西亚的占有使王国控制了奥得河。
哈布斯堡奥地利和波旁法国这两个传统的敌人，在1756年英奥同盟瓦解后的外交革命中结盟。腓特烈在威斯敏斯特会议上迅速与英国结盟。由于周边国家开始密谋反对他，腓特烈决心先下手为强。1756年8月29日，他精心准备的军队越过边境，入侵萨克森，由此开始了持续到1763年的七年战争。他因进攻中立的萨克森，以及在1756年10月皮尔纳围城战后强行将萨克森军队编入普鲁士军队而受到广泛的批评。
面对包括奥地利、法国、俄国、萨克森和瑞典在内的联盟，只有英国和汉诺威是他的盟友，腓特烈尽管其领土经常被入侵，但还是勉强将普鲁士留在了战争中。
俄国伊丽莎白皇后的突然去世，使其亲普的侄子彼得三世上台。这导致了反普联盟的崩溃。虽然腓特烈在随后的《休伯图斯堡条约》中没有获得任何领土，但他得以保住西里西亚。普鲁士在许多德语区变得很受欢迎。
腓特烈晚年还让普鲁士参与了1778年规模较小的巴伐利亚继承战争，在这场战争中，他阻止了奥地利用奥地利荷兰交换巴伐利亚的企图。当皇帝约瑟夫二世|在1784年再次尝试这个计划时，腓特烈创建了Fürstenbund，使德国人认为他是德国自由的捍卫者，而不是他早期攻击帝国哈布斯堡家族的角色。
腓特烈经常亲自率领他的军队，在战斗中，有六匹马从他的脚下被射杀。腓特烈常被人敬佩为最伟大的战术天才之一，尤其是他对斜向作战顺序的运用。更重要的是他在作战上的成功，特别是防止了数量上占优势的对方军队的统一，并在正确的时间出现在正确的地点，使敌军无法进入普鲁士的核心领土。奥地利共主皇帝约瑟夫二世在给母亲玛丽亚-特雷莎的信中写道：。
当普鲁士国王谈到与战争艺术有关的问题时，他对这些问题进行了深入的研究，并阅读了所有能想到的书籍，那么，一切都很紧张，很扎实，而且具有不同寻常的指导意义。没有任何迂回曲折，他对自己提出的论断给予事实和历史的证明，因为他精通历史......是个天才，也是个说话令人钦佩的人。但他说的每一句话都出卖了这个怪人。
普鲁士的现代化
腓特烈把普鲁士从一个欧洲的落后国家变成了一个经济上强大、政治上改革的国家。他征服了西里西亚，为普鲁士的新兴工业提供了原材料，有助于促进工业生产和发展，他用高关税和对国内贸易的最低限制来保护这些工业。国家的现代化机制和技术也使腓特烈在1747年在该国北部沼泽地进行了为期六年的大规模排水和"开垦"计划。这个被腓特烈视为"驯服"和"征服""无用"和"野蛮"的自然界的理性主义中介计划，创造了大约15万亩的可耕农田，但同时也消除了大片的自然栖息地，破坏了该地区的生物多样性，并使众多土著社区流离失所。在法国专家的帮助下，腓特烈还重新调整了普鲁士的税收政策，实行了间接税制度，比以前的直接税政策更加有利可图。腓特烈还委托普鲁士著名商人约翰-恩斯特-哥茨考斯基帮助促进贸易。哥茨科夫斯基指示腓特烈改革普鲁士的收费制度和进口限制，并兴建一个大型的丝绸工厂，以与法国的丝绸贸易竞争。1763年，哥茨考夫斯基在阿姆斯特丹的金融危机中破产，腓特烈接管了他的一家瓷器厂。
腓特烈在位期间还主持了国家货币改革。七年战争的影响和对西里西亚的收购改变了经济，使国家货币贬值，导致全国范围内的高通货膨胀。1763年5月的普鲁士造币厂敕令对国家货币进行了重新估价，稳定了高度贬值的币值，并规定税收必须以战前价值的货币支付。其他欧洲统治者很快就进行了类似的货币改革，这有助于降低整个地区的价格。
腓特烈还主持了普鲁士其他重要的现代化工作，包括建立现代政府官僚机构，培养欧洲最受推崇的教育体系之一，以及废除酷刑和体罚。
1772年取得皇家普鲁士（西普鲁士）后，腓特烈也将自腓特烈一世加冕后一直使用的王室称号"普鲁士国王"改为"普鲁士国王"，凸显了他的国家地位和他本人作为统治者的重要性日益突出。
宗教宽容
腓特烈总体上是一个宗教宽容的倡导者，包括接受耶稣会士，他们是为了逃避教皇克莱门特十四世的镇压，在西里西亚、瓦尔米亚和网兹区担任教师。他有兴趣吸引许多技能到他的国家，无论是耶稣会教师、胡格诺公民，还是犹太商人和银行家，特别是来自西班牙的商人和银行家。他希望在全国范围内得到发展。腓特烈在他的《Testament politique》中写道："作为这种务实而又不失宽容的例子：
我们在城镇里有太多的犹太人。波兰边境需要犹太人，因为在这些地区，只有希伯来人从事贸易。只要你一离开边境，犹太人就成了不利因素，他们结成小团体，从事违禁品交易，并搞出各种对基督教乡绅和商人不利的无赖伎俩。我从来没有迫害过这个教派或其他任何教派的人[原文如此]；不过，我认为应该谨慎地注意，以免他们的人数增加。
因此，波兰边境上的犹太人被鼓励从事一切可能的贸易，并与其他普鲁士公民一样得到国王的一切保护和支持。从格森-冯-布莱克洛德在资助俾斯麦统一德国的努力中所发挥的作用可以看出，腓特烈鼓励犹太人融入社会的这些领域是成功的。
在腓特烈的统治下，许多荒地都变成了可耕地，普鲁士正在寻找新的殖民者。腓特烈一再强调，国籍和宗教与他无关。
建筑学
腓特烈在他的首都柏林建造了著名的建筑，其中大部分至今仍存在，如柏林国家歌剧院、皇家图书馆(今柏林国家图书馆)、圣海德维希大教堂、亨利王子宫(今洪堡大学所在地)等。然而，国王更喜欢在他的夏日居所波茨坦度过，他在那里建造了北德洛可可最重要的作品--桑苏奇宫殿。Sanssouci，从法语翻译过来就是"无忧无虑"或"无忧无虑"，是腓特烈的避难所。"弗雷德里克洛可可"是在乔治-温茨劳斯-冯-克诺贝尔多夫的带领下发展起来的。
晚年
腓特烈在生命接近尾声时，独处的时间越来越多。他在桑苏西的朋友圈渐渐消亡，没有人接替，腓特烈变得越来越挑剔和专断，令文官和军官团感到失望。当国王结束省内巡视或军事检阅回到柏林时，柏林人民总是欢呼雀跃，但腓特烈并没有从他在平民百姓中的受欢迎程度中得到任何乐趣，反而更喜欢与他的宠物意大利灰狗为伴，他称它们为他的"蓬巴杜侯爵"，以示对蓬巴杜夫人的嘲讽。1786年8月17日，腓特烈在桑苏西宫的书房的扶手椅上去世。
腓特烈曾希望与他的灰狗一起葬在Sanssouci corps de logis一侧的葡萄园露台上。他的侄子和继任者腓特烈-威廉二世却下令将遗体安葬在波茨坦驻军的教堂里，紧挨着他的父亲。二战接近尾声时，阿道夫-希特勒下令将腓特烈和腓特烈-威廉一世以及保罗-冯-兴登堡及其妻子的棺材先转移到柏林附近的一个地下掩体，然后藏在德国伯恩罗德镇附近的一个盐矿中，以保护它们不被破坏。1945年4月27日，美军在矿井深处一堵6英尺厚(1.8米)的砖石墙后面发现了这四具棺材，并将它们移到了马尔堡城堡的地下室，这里是回收纳粹"宝藏"的收集点。作为一个被称为"Bodysnatch行动"的秘密项目的一部分，美军先是将两位国王迁到马尔堡的伊丽莎白教堂，然后又迁到靠近黑钦根镇的霍亨佐伦堡。德国统一后，腓特烈-威廉的遗体被安葬在桑苏西和平教堂的凯撒-弗里德里希陵墓中。
1991年8月17日，在腓特烈逝世205周年之际，腓特烈的灵柩在普鲁士国旗的覆盖下，在联邦国防军仪仗队的护卫下，以国家名义躺在桑苏西的荣誉法庭上。夜幕降临后，腓特烈的遗体终于按照他的遗嘱被安葬在桑苏西葡萄园的露台上，没有华丽的装饰，也没有夜色（"......Im übrigen will ich, was meine Person anbetrifft, in Sanssouci beigesetzt werden, ohne Prunk, ohne Pomp und bei Nacht..."）。(1757)).
报价
- "我对我的大使说法语，对我的账目说英语，对我的夫人说意大利语，对我的上帝说拉丁语，对我的马说德语。"
- "一个有教养的人，很容易被治理。"
