Grignard反应

反应机制

Grignard试剂对羰基的加成通常通过六元环转变态进行。

然而，与立体受阻的格里格纳德试剂，反应可能通过单电子转移进行。

如果有水存在，格里格纳德反应将不起作用；水会使试剂迅速分解。所以，大多数的格氏反应发生在溶剂中，如无水二乙醚或四氢呋喃(THF)，因为这些溶剂中的氧能稳定镁试剂。试剂也可能与大气中的氧反应。这将在碳基和卤化镁基团之间插入一个氧原子。通常，这种副反应可能会受到挥发性溶剂蒸汽取代反应混合物上方空气的限制。然而，化学家可能会在氮气或氩气环境中进行反应。在小规模的反应中，溶剂蒸汽没有足够的空间来保护镁不受氧气的影响。

制作Grignard试剂

Grignard试剂是由烷基或芳基卤化物作用于金属镁形成的。该反应是通过将有机卤化物加入到镁在乙醚中的悬浮液中进行的，乙醚提供稳定有机镁化合物所需的配体。典型的溶剂是二乙醚和四氢呋喃。氧气和亲脂性溶剂，如水或醇类与格里格纳德试剂不兼容。该反应通过单电子转移进行。

R-X+Mg → R-X^--+Mg^-+

R-X^-- → R^-+X^-

X^- + Mg^{- +} → XMg^-

R^- + XMg^- → RMgX

Grignard反应通常是缓慢开始的。首先，有一个诱导期，在此期间，活性镁会暴露在有机试剂中。在这个诱导期之后，反应可以是高度放热的。烷基和芳基溴化物和碘化物是常见的底物。氯化物也可使用，但氟化物一般不具反应性，除非与特殊活化的镁，如Rieke镁。

许多Grignard试剂，如甲基氯化镁、苯基溴化镁和烯丙基溴化镁都可以在四氢呋喃或二乙醚溶液中买到。

利用Schlenk平衡，Grignard试剂形成不同量的二有机镁化合物（R=有机基团，X=卤化物）。

2 RMgX R2Mg + _MgX2

启动

已经开发了许多方法来启动缓慢的格里格纳德反应。这些方法削弱了覆盖镁的MgO层。它们将镁暴露在有机卤化物中，以启动反应，使格里尼亚德试剂产生。

机械方法包括就地粉碎镁块、快速搅拌或使用悬浮液的超声波（超声）。碘、甲基碘和1,2-二溴乙烷是常用的活化剂。化学家使用1,2-二溴乙烷是因为可以通过观察乙烯的气泡来监测其作用。另外，其副产品也是无害的。

Mg + BrC2H4Br → _C2H4 + _MgBr2

这些激活剂所消耗的Mg量通常是微不足道的。

加入少量的氯化汞会使金属表面汞齐化，使其发生反应。

工业生产

Grignard试剂是在工业上生产出来的，可以就地使用，也可以出售。如同在实验室规模一样，主要问题是引发剂的问题。前一批格里格纳德试剂的一部分经常被用作引发剂。Grignard反应是放热的；当反应从实验室扩大到生产车间时，必须考虑到这种放热性。

Grignard试剂的反应

与羰基化合物的反应

Grignard试剂将与各种羰基衍生物反应。

最常见的应用是醛类和酮类的烷基化，如本例。

请注意，乙醛功能（被掩盖的羰基）不发生反应。

这类反应通常涉及水基(水性)酸性工作，尽管这在反应方案中很少显示。在格里纳德试剂加入到原手性醛或酮的情况下，费尔金-安氏模型或克拉姆规则通常可以预测将形成哪种立体异构体。

与其他电泳者的反应

此外，Grignard试剂会与电泳者发生反应。

另一个例子是制造水杨醛（上图未示）。首先，溴乙烷与醚中的Mg反应。第二，在THF中的苯酚转化为Ar-OMgBr。 第三，在聚甲醛粉末和三乙胺的存在下加入苯。第四，将混合物蒸馏以除去溶剂。接着，加入10%的HCl。只要一切都非常干燥，在惰性条件下，水杨醛将是主要产物。该反应也可以用碘乙烷代替溴乙烷。

与B、Si、P、Sn形成键。

Grignard试剂对于形成碳-杂原子键非常有用。

碳-碳耦合反应

Grignard试剂也可以参与偶联反应。例如，壬基溴化镁与对氯苯甲酸甲酯反应得到对壬基苯甲酸，在三(乙酰丙酮)铁(III)(通常符号为Fe(acac)₃₎的存在下，与NaOH起作用后水解酯，如下图所示。如果没有Fe(acac)₃，Grignard试剂将攻击酯基在芳基卤化物上。

对于芳基卤化物与芳基格里格纳德的偶联，四氢呋喃(THF)中的氯化镍也是一种良好的催化剂。此外，烷基卤化物偶联的有效催化剂是四氯化铜二锂(_Li2CuCl4)，由氯化锂(LiCl)和氯化铜(II)在THF中混合制备。通过Kumada-Corriu偶联，可以得到[取代的]苯乙烯。

氧化作用

Grignard试剂与氧的氧化作用通过自由基中间物发生，生成氢过氧化物镁。这种络合物的水解产生氢过氧化物，用额外当量的格里格纳德试剂还原产生醇。

格氏与氧在烯的存在下反应，可制成乙烯延伸醇。这些在合成较大的化合物时是有用的。这种改性需要芳基或乙烯基格里格纳德试剂。只加入格里格纳德和烯不会发生反应，说明氧的存在是必不可少的。唯一的缺点是反应中至少需要两个当量的格里格纳德试剂。这可以通过使用廉价的还原性格里格纳德试剂（如正丁基溴化镁）的双格里格纳德体系来解决。

亲核的脂肪族取代物

Grignard试剂是亲核脂肪族置换中的亲核剂，例如在工业萘普生生产的关键步骤中与烷基卤化物的置换。

消除

在Boord烯烃合成中，在某些β-卤代烃中加入镁会导致烯烃的消除反应。这种反应会限制格里格纳德反应的效用。

Grignard降解

Grignard降解法一度是结构鉴定(elucidation)的一种工具，由杂芳基溴HetBr形成的Grignard RMgBr与水反应生成Het-H(溴被氢原子取代)和MgBrOH。这种水解法可以测定有机化合物中的卤原子数。在现代的使用中，Grignard降解法可用于某些三酰甘油的化学分析。

工业用途

Grignard反应的一个例子是他莫昔芬工业生产的一个关键步骤。(他莫昔芬目前用于治疗女性雌激素受体阳性乳腺癌)。

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