20世纪40年代,凯鲁亚克在纽约的杂志和报纸上发表过一些短篇小说和评论。他曾为他家乡的报纸《洛厄尔太阳报》短暂工作过。他的第一部小说《城与市》(The Town and the City)于1977年出版。 1950.对于他的第二部小说,凯鲁亚克想写一本关于跨国公路旅行和搭便车的书。在1940年代的美国,搭便车比今天更安全。凯鲁亚克多次停止并重新开始写这本书。凯鲁亚克并不想只是讲述一个普通的故事。他想让人们了解他所遇到的人是如何思考问题的,并相互表达,同时讲述他们的所作所为和所说的话。他还知道他需要更多的经验,以讲述一个更好的故事。
许多经历都是通过凯鲁亚克与尼尔-卡萨迪的友谊获得的。卡萨迪是一个英俊、聪明的年轻流浪者,有一个十几岁的妻子,名叫卢安-亨德森。卡萨迪和卢安的关系很不好,分手后又复合了很多次。他后来又娶了一个叫卡罗琳-罗宾逊的女人,她比卢安的年龄大,更理解他,但卡罗琳和卡萨迪也有麻烦。凯鲁亚克曾有过短暂的婚姻,对象是女友伊迪-帕克。他们在一起的时间并不长,很快就离婚了。卡萨迪教从未有驾照的凯鲁亚克如何开车,而凯鲁亚克则教卡萨迪写作。
尼尔-卡萨迪在全国各地来回旅行,通常开着像哈德斯这样的汽车高速行驶。他寻找工作、新鲜经验和新朋友。凯鲁亚克开始和他一起旅行。他们住在丹佛、旧金山、蒙特雷甚至墨西哥城等城市,并访问了这些城市。他们有时还寻找卡萨迪的父亲,他在几年前就已经失踪了。凯鲁亚克在墨西哥城生病了,卡萨迪把他留在了医院里。凯鲁亚克不得不自己想办法回家。他对此事耿耿于怀,并对卡萨迪很生气。后来,当他们再次见面时,他原谅了他,并让卡萨迪成为他新书的核心人物。由于卡萨迪的帮助,凯鲁亚克有一份工作可以依靠,那就是当一名铁路刹车员。
20世纪40年代和50年代的许多人使用兴奋剂药物,如苯丙胺,以帮助他们保持警惕。爵士乐也很流行,一些爵士乐手和听众吸食大麻。凯鲁亚克受到了这两种毒品的影响,它们改变了他的写作方式。他开始写他所谓的 "自发的散文",用音乐家在歌曲中即兴独奏的方式记下文字。(凯鲁亚克不玩任何乐器,但他能很好地演唱,而且有许多和音乐家一样的本能)。他的新写作风格对许多人来说很奇怪,甚至被一些老作家和评论家视为不好。六年后,凯鲁亚克才出版了他的第二部小说。
最终让凯鲁亚克满意的《在路上》版本是在1951年的三个星期里写成的。它是在一卷电传纸上打出来的。凯鲁亚克喜欢用一卷纸打字,因为他不必停下来换页。当时他刚刚第二次结婚,对象是琼-哈弗蒂。这份手稿是凯鲁亚克向他的新妻子解释他与尼尔-卡萨迪的友谊的方式。这个解释是一部很好的小说初稿,但对他的婚姻没有帮助。琼觉得凯鲁亚克不停地写手稿是一种痴迷,她不想在手稿完成后继续与他结婚。他们很快就离婚了,就像他和他的第一任妻子一样。
为《城与市》工作的编辑发现,这份长长的、像卷轴一样的手稿很难理解,甚至更难处理。凯鲁亚克的出版商拒绝了这部小说,他去找的其他出版商也都拒绝了。也没有人对《地下人》感兴趣,这是他用三个晚上写成的短篇小说,讲述了他与一位非裔美国妇女的爱情。这种关系在20世纪50年代的美国是禁忌。凯鲁亚克继续写作,从短篇小说和散文到长篇小说,甚至是诗歌。他尝试了许多不同的题材,但几乎没有任何作品发表。他还从事不同的工作,包括刹车工和守夜人。
事实证明,琼-哈弗蒂被凯鲁亚克怀上了,她生下了一个女儿,名叫扬-米歇尔。凯鲁亚克起初否认自己是孩子的父亲,但后来的血液测试证明这很有可能。她也长得像他,而他也接受她是他的孩子。琼起诉凯鲁亚克索要孩子的抚养费,但他当时正在生病,不能工作,她几乎没有收到钱。凯鲁亚克只见过琼几次,但更多地是通过电话与她交谈。琼大多时候让他们分开。